2023年9月8號岳陽廣濟醫(yī)院核醫(yī)學科（甲癌診療中心）針對美國甲狀腺協(xié)會成人甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌的管理指南（2015 ATA版）、甲狀腺結節(jié)診和管理臨床實踐指南（2016 AACE/ACE/AME版）、歐洲甲狀腺協(xié)會關于甲狀腺結節(jié)分子細針穿刺細胞學診斷的指南（2017 ETA版）和NCCN腫瘤學臨床實踐指南-甲狀腺癌（（2021 NCCN版））進行了學習和討論例會，重點聚焦甲狀腺癌基因檢測與甲狀腺癌精準診療。
　　岳陽廣濟醫(yī)院核醫(yī)學科（甲癌診療中心）特邀首席專家陳再君主任對各個指南甲狀腺癌基因檢測與甲狀腺癌精準診療進行了比較解讀，并結合臨床工作經(jīng)驗分享了自己的思考與啟示。
　　01目前臨床上常用的甲狀腺癌基因種類
　　目前針對甲狀腺癌的基因檢測主要包括BRAF,RAS,RET/PTC1,PET/PTC3及TERT突變等。
　　02甲狀腺癌基因的病理生理特征
　　1、BRAFV600E突變
　　BRAFV600E突變與侵襲性特征及復發(fā)的關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E基因突變可引發(fā)甲狀腺癌。BRAFV600E點突變是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最常見的突變。大量研究報道顯示，BRAFV600E突變與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）侵襲性特征有關聯(lián)。這些侵襲性病理特征包括淋巴結轉移，甲狀腺外侵犯，復發(fā)風險，PTC亞型，腫瘤大小等。BRAFV600E突變可能是PTC發(fā)生淋巴結轉移的危險因素，對于術前是否進行預防性淋巴結清掃有參考價值。甲狀腺外侵犯是甲狀腺癌的侵襲性指標之一，BRAFV600E突變與甲狀腺外侵犯呈現(xiàn)正相關性。在臨床中，即使病變組織細胞學檢查顯示為非惡性，但如果存在BRAF突變，建議也行甲狀腺全切除術，該方法有助于降低治療費用和額外的發(fā)病率。BRAF基因突變可導致甲狀腺腫瘤的侵襲和復發(fā)、放射碘治療活性降低，進而影響甲狀腺癌的治療效果。
　　2、ＲAS突變
　　ＲAS基因家族包含3種功能性基因，即H-ＲAS、N-ＲAS、K-ＲAS。ＲAS突變的頻率僅次于BＲAF突變，ＲAS在濾泡乳頭狀細胞癌中的突變率為10%，濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）中40%～50%。ＲAS突變與腫瘤的侵襲性和遠處轉移有關，其突變有可能導致甲狀腺腫瘤進展為低分化型轉移癌，并具有遺傳的惡性傾向。ＲAS突變可能與某些腫瘤的預后分級相關，因其特異性和靈敏度均較佳，是一個有發(fā)展前景的診斷標志物。
　　3、ＲET/PTC基因重排
　　ＲET/PTC基因重排主要在甲狀腺乳頭狀癌表達，陽性率為3%～67%，多發(fā)生于腫瘤早期，此時腫瘤體積小、增殖活性低。此外，在家族性或散發(fā)性甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)中也經(jīng)常出現(xiàn)ＲET/PTC基因重排。另有報道，在兒童和因輻射導致的PTC中ＲET/PTC重排也較多見。RET/PTC重排是PTC診斷特異性非常高的標志物。
　　4、TERT（端粒酶啟動子）
　　端粒酶啟動子基因基因突變可引起持續(xù)的端粒延長，其突變率是臨床侵襲性甲狀腺腫瘤的參考指標，并與甲狀腺乳頭狀瘤患者的特異性死亡率相關。最近研究顯示，TERT突變與遠處轉移性DTC中的非放射性碘親和力密切相關，與BRAF突變相比，TERT突變對放射性碘攝取表現(xiàn)出更大的負面影響。TERT突變可作為放射性碘難治性病例的早期預測指標。
　　5、TP53
　　基因突變多在在各種侵襲型較強的FVPTC中常見，如PTC柱狀細胞-高細胞亞型等，在PDTC和ATC中突變更加頻繁，而在正常甲狀腺組織以及甲狀腺濾泡腺瘤、慢性甲狀腺炎等良性病變中未檢出突變型P53。因此，目前認為TP53基因與甲狀腺癌去分化有關，提示預后不良。
　　03甲狀腺基因檢測的臨床意義
　　1、協(xié)助診斷
　　BRAF突變可以協(xié)助診斷甲狀腺乳頭狀癌，RAS基因突變在甲狀腺濾泡癌中最常見，RET突變與甲狀腺髓樣癌關系密切。
　　2、協(xié)助手術方案制定
　　2.1治療前檢測到BRAFV600E突變，提示腫瘤侵襲性比較強，特別是合并多個病灶，在手術方案的選擇上，傾向于更大范圍的手術方案。（2015版ATA指南，如果術前已明確存在BRAF突變，手術應聯(lián)合淋巴結清掃或甲狀腺全切除術）
　　2.2治療前檢測到BRAFV600E突變合并TERT陽性，提示腫瘤侵襲性比較強，復發(fā)率高，，在手術方案的選擇上，傾向于全切或次全切。（2015版ATA指南，BRAF突變聯(lián)合其他基因（如TERT、PIK3CA、TP53等）突變，預示甲狀腺癌具有更高的惡性風險）
　　3、協(xié)助碘-131治療前評估
　　國內外指南已將BRAFV600E基因突變納入患者復發(fā)危險度分層的范圍內，：當1-4cm的局限于甲狀腺內的甲狀腺乳頭狀癌（PTC），同時伴BRAFV600E突變時，不論有無淋巴結轉移，此類患者被納入中危組；PTC伴BRAFV600E基因與TERT基因同時突變時，不論有無淋巴結轉移，被納入高危組。核醫(yī)學科醫(yī)師將參考復發(fā)危險度分層信息，同時結合實時評估結果綜合判定是否需進行碘-131治療，及對碘-131治療的目標及獲益進行決策。（2015版ATA指南，基因檢測可評估DTC對放射性碘的敏感性，指導治療的選擇、劑量調整、預測療效或聯(lián)合應用MAPK通路抑制劑）
　　4、協(xié)助判斷預后
　　BRAF基因突變：若甲狀腺癌術后檢測到BRAF,RAS,RET/PTC1,PET/PTC3及TERT突變等，提示具有更高的復發(fā)轉移率。這類患者需要適當縮短隨訪的間隔期。因此，甲狀腺基因檢測對甲狀腺癌的診斷、治療和判斷預后都有重要的意義。
　　5、協(xié)助指導靶向治療
　　靶向治療是難治性或晚期甲狀腺癌的重要治療方式，能減輕患者的癥狀并延長生存期。推薦進行基因檢測篩選靶點，指導靶向藥物的選擇。
　　凡德他尼（Vandetani）作用靶點：RET、VEGFR、EGFR等；
　　卡博替尼（Cabozanti）作用靶點：RET、MET、VEGFR-1,2,3,KIT等；
　　索拉菲尼（Sorafenib）作用靶點：RET/PTC,VEGFR-1，2，3、BRAF等；
　　侖伐替尼（Lenvatinib）作用靶點：VEGFR-1，2，3、KIT、RET等；
　　安羅替尼（國產(chǎn)）作用靶點：VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等。